Knochenmarkskrebs

Medizinischer Name
Multiples Myelom

Definition
Das multiple Myelom (MM) ist durch eine klonale Vermehrung von Plasmazellen im Knochenmark, ein monoklonales Immunglobulin (Paraprotein) im Serum und/oder Harn sowie durch osteolytische Knochenläsionen gekennzeichnet.

Das MM ist von einem lokalisierten Plasmazell-Tumor (Plasmozytom) abzugrenzen. Eine Vorstufe des MM ist die sog. monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS), wo sich als Zufallsbefund ein Paraprotein in nur geringer Konzentration nachweisen lässt.

Häufigkeit
Die Zahl an Neuerkrankungen beträgt in der westlichen Welt ca. 4/100.000 pro Jahr.

  • Steigende Inzidenz innerhalb der letzten Jahrzehnte (Ursachen unbekannt).
  • Männer sind etwa doppelt so häufig betroffen als Frauen.
  • Ethnische Unterschiede: deutlich höhere Inzidenz bei der schwarzen Bevölkerung der USA (9,5/100.000 pro Jahr), niedrige Inzidenz bei der japanischen (1,7/100.000) und chinesischen Bevölkerung (2,3/100.000).

Häufigkeitsgipfel: medianes Alter bei Diagnosestellung beträgt 65 Jahre, weniger als 3 % der Patienten mit MM sind jünger als 40 Jahre.

Krankheitsursachen
Weitgehend unbekannt.

  • Eine genetische Prädisposition wird vermutet (ethnische Unterschiede, Assoziation mit bestimmten HLA-Typen, mehrere Familien mit gehäuftem Vorkommen von MM bzw. monklonaler Gammopathie unbestimmter Signifikanz [MGUS]).
  • Exogene Faktoren: erhöhtes Erkrankungsrisiko bei Exposition zu radioaktiver Strahlung, Beschäftigung in der Metall- und Gummi-verarbeitenden Industrie, Kontakt mit anderen Noxen (Dioxin, Lösungsmittel, Pestizide).

Die Stadieneinteilung des MM ist weiter unten zusammengefasst.

Klinische Symptome

  • Knochenschmerzen sind das häufigste Symptom bei Myelompatienten (etwa 70 %). Die Schmerzen, welche sich typischerweise bei Bewegung verschlechtern, betreffen meist Rücken und Rippen. Da die Knochenläsionen osteolytischer Natur sind, können sie nicht mittels Knochenszintigraphie, sondern besser mittels konventioneller Knochenröntgen bzw. Kernspintomographie (Magnetresonanz) erfaßt werden.
  • Kalziummobilisierung aus dem Knochen kann eine Hyperkalzämie verursachen (25 % der Patienten bei Diagnosestellung), welche das klinische Bild dominieren kann (Übelkeit, Verwirrtheit, Polyurie, Obstipation).
  • Die meist vorhandene Anämie ist typischerweise normochrom und normozytär; sie wird nicht nur durch die Knochenmarkinfiltration, sondern auch durch andere Faktoren (eingeschränkte renale Erythropoetinbildung, inadäquate Eisenverwertung im Sinne einer chronischen Tumoranämie) ausgelöst.
  • Ein weiteres, häufiges klinisches Problem beim MM ist die Anfälligkeit gegenüber bakteriellen Infekten (vor allem Pneumonien und Harnwegsinfekte). Begünstigende Faktoren für diese Infekte sind die schwere Hypogammaglobulinämie (bezüglich der Immunglobuline, die nicht dem M-Gradienten entsprechen) und verschiedene Defekte der zellulären Immunität.
  • Eine eingeschränkte Nierenfunktion (25 % der Patienten) ist multifaktorieller Genese (tubulärer Schaden durch die Ausscheidung von Immunglobulin-Leichtketten, Hyperkalzämie, glomeruläre Ablagerungen von Amyloid, Hyperurikämie, wiederkehrende Infekte).
  • In manchen Fällen ist die typischerweise massiv erhöhte Blutsenkung der erste Befund, welcher den Anlaß zur Durchuntersuchung darstellt und zur Diagnose eines Myeloms führt.

Diagnose
Bei klinischem Verdacht auf ein MM werden folgende Untersuchungen durchgeführt:

  • Komplettes Blutbild inklusive Differentialblutbild
  • Serumchemie einschließlich Kalzium, Gesamteiweiß, Albumin, Kreatinin, Harnsäure, LDH, CRP, beta-2-Mikroglobulin, Eisenstatus
  • Serum Elektrophorese und quantitative Bestimmung der Immunglobuline im Serum
  • Bestimmung der freien Leichtketten im Serum
  • Immunfixation im Serum und Harn
  • Harnstatus und Quantifizierung der Eiweißausscheidung im 24-Stunden-Harn
  • Radiologischer Skelettstatus, Kernspintomographie der Wirbelsäule Knochenmarksaspiration und –biopsie (Zytologie, Histologie, Zytogenetik einschließlich FISH, Zellproliferation)

Stadieneinteilung des MM nach Durie und Salmon

Stadium I: alle nachfolgenden Kriterien müssen erfüllt sein:

  • Hämoglobin > 10 g/dl
  • Serum-Kalzium < 12 mg/dl
  • Radiologisch keine Osteolysen oder nur eine solitäre Läsion
  • Niedere M-Protein-Werte im Serum (IgG < 5 g/dl, IgA < 3 g/dl) bzw. geringe Leichtketten-Ausscheidung im Urin (< 4 g/24 Stunden)

Stadium II: Befunde, die weder die Bedingungen des Stadiums I noch des Stadiums III erfüllen.

Stadium III: zumindest eines der folgenden Kriterien muß erfüllt sein:

  • Hämoglobin < 8,5 g/dl
  • Serum-Kalzium > 12 mg/dl
  • Multiple osteolytische Knochenveränderungen
  • Hohe M-Protein-Werte im Serum (IgG > 7 g/dl, IgA > 5 g/dl) bzw. hohe Leichtketten-Ausscheidung im Urin (> 12 g/24 Stunden).

Jedes Stadium wird noch in Abhängigkeit von der Nierenfunktion in A (Serum-Kreatinin < 2 mg/dl) bzw. B (Serum-Kreatinin > 2 mg/dl) unterteilt.

Therapie
Nach Diagnosestellung eines multiplen Myeloms sind eine Reihe von Faktoren (insbesondere das Stadium der Erkrankung, Alter, Begleiterkrankungen, Komplikationen von seiten des Myeloms) zu berücksichtigen, um für die individuelle Situation die Behandlung festzulegen. Generell ist festzuhalten, dass bei einem asymptomatischen Myelom bzw. im Stadium I zunächst abwartend vorgegangen wird, während ein symptomatisches Myelom sofort behandlungsbedürftig ist.

Dabei stehen mehrere Medikamentengruppen zur Verfügung:

  • Chemotherapie: Bei der Chemotherapie werden Medikamente eingesetzt, welche das Zellwachstum hemmen und somit gegen das abnorme Wachstum der Krebszellen gerichtet sind. Vor allem Melphalan, aber auch Cyclophosphamid und Doxorubicin (= Adriamycin) weisen dabei Aktivität gegen Myelomzellen auf. Melphalan wird auch in sehr hoher Dosierung im Rahmen der sog. Hochdosistherapie verwendet (siehe unter Erstlinientherapie).
  • Dexamethason: Diese Substanz ist ein Kortisonpräparat und bewirkt bei Myelomzellen vor allem eine Beschleunigung des natürlichen Zelltods. Dexamethason und andere Kortisonpräparate werden in der Myelomtherapie daher insbesondere in Kombination mit Chemotherapie, aber auch den neuen Substanzen, verwendet.
  • Thalidomid: Es besitzt ein breites Wirkungsspektrum, welches vor allem die Kontakte von Myelomzellen mit den umgebenden Zellen des Knochenmarks unterbindet. Myelomzellen sind sehr von Wachstumsfaktoren aus den normalen Bindegewebszellen des Knochenmarks, auch Stromazellen genannt, abhängig. Solche Kontakte werden von Thalidomid gehemmt, ebenso die Neubildung von Blutgefässen in der unmittelbaren Umgebung der Tumorzellen. Auch Abwehrzellen des Körpers (sog. T-Lymphozyten und NK-Zellen) werden durch Thalidomid beeinflusst, indem deren Zahl und Aktivität gesteigert wird.
  • Lenalidomid: Ist eine Weiterentwicklung von Thalidomid. Hat prinzipiell den gleichen Wirkungsmechanismus, aber ein anderes nebenwirkungsprofil. So ist vor allem die Müdigkeit reduziert, ebenso tritt keine Neuropathie auf. Lenalidomid wird typischerweise mit Dexamethason kombiniert eingesetzt, da sich dadurch eine günstige Ergänzung der Wirksamkeit ergibt.
  • Bortezomib: Dies ist eine der neuesten Substanzen zur Myelombehandlung und hat einen besonderen Wirkungsmechanismus. Bortezomib blockiert im Inneren der Myelomzellen eine Struktur, welche für die Entsorgung von Eiweisskörpern des Zellstoffwechsels entscheidend ist. Dies führt vereinfacht dargestellt dazu, dass die Myelomzelle an ihren eigenen Abfallprodukten zugrundegeht. Dadurch werden aber auch weitere Zellstoffwechselwege blockiert, sodass die Myelomzelle wichtige Wachstumssignale aus der Umgebung (ähnlich wie bei Thalidomid) nicht empfangen kann.

Aufgrund des aktuellen Wissensstandes gelten für das multiple Myelom heute folgende Therapierichtlinien:

1. Erstlinientherapie:

  • Für Patienten im Alter unter 65 – 70 Jahren (ohne schwere Begleiterkrankungen) wird primär die sog. Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation empfohlen. Bei diesem Behandlungskonzept wird zunächst eine (verkürzte) Chemotherapie in Standarddosierung durchgeführt, um die Tumorlast zu reduzieren. Im Anschluss an eine weitere Chemotherapie erfolgt die Gewinnung der Stammzellen aus dem peripheren Blut. Die eigentliche Hochdosistherapie besteht aus der Chemotherapie mit hochdosiertem Melphalan, welche zwar besonders wirksam gegen Myelomzellen ist, jedoch auch die normalen Blutzellen zerstört. Daher wird die Chemotherapie von der Stammzelltransplantation gefolgt, um die normale Blutbildung rasch wieder aufzubauen. Bei der autologen Transplantation werden dabei die körpereigenen Stammzellen verwendet. Wird durch diese Therapie noch keine komplette Remission erreicht, soll eine zweite Hochdosistherapie angeschlossen werden (auch als sog. Doppeltransplantation bezeichnet).
  • Patienten, welche nicht für eine Hochdosistherapie geeignet sind, werden mit einer Chemotherapie in Standarddosierung (konventionelle Chemotherapie) behandelt. Dabei wurde bislang die Kombination aus Melphalan plus Prednisolon (einem Kortisonpräparat) als Standard verwendet. Neueste Daten weisen darauf hin, dass diese Therapie durch die Kombination mit Thalidomid bzw. Bortezomib noch wesentlich effektiver gestaltet werden kann. In manche Situationen, wie z. B. Niereninsuffizienz, ist eine besonders rasche Tumorreduktion erforderlich. Dabei empfiehlt sich heute eine Bortezomib-hältige Induktionstherapie.
  • In seltenen Fällen wird eine allogene Transplantation durchgeführt, das heisst, es werden Stammzellen von einem Familien- bzw. Fremdspender herangezogen. Diese Therapieform ist jedoch mit häufigen, zum Teil schwerwiegenden Nebenwirkungen verbunden, weshalb Nutzen und Risiken einer genauen Abwägung bedürfen. In den vergangenen Jahren wird die sog. „Mini-Transplantation“ (geringere Dosisintensität der Chemotherapie vor allogener Stammzelltransplantation) in klinischen Studien geprüft, eine endgültige Bewertung dieses Therapieverfahrens steht noch aus.

 

2. Erhaltungstherapie:
Nach Erreichen einer Remission durch die Erstlinientherapie wird häufig eine Erhaltungstherapie zur Remissionsverlängerung, insbesondere nach autologer Transplantation, empfohlen. Die meisten Studiendaten liegen diesbezüglich für Thalidomid vor, wobei Patienten, welche sich noch nicht in einer kompletten Remission befinden, eine Verlängerung der progressionsfreien Zeit erwarten können. Wichtig ist die Abschätzung der Verträglichkeit, da nur wenige Patienten Thalidomid über längere Zeit tolerieren.

Andere neue Substanzen werden im Rahem von Studien derzeit auf die Wertigkeit in der Erhaltungstherapie geprüft.

3. Rezidivtherapie:
Wenn es nach einer Remission zum Wiederauftreten der Erkrankung kommt, ist die weitere Therapiewahl zunächst von der Remissionsdauer nach Erstlinientherapie beeinflusst:

  • Bei längerer Remissionsdauer nach der vorangegangenen Therapie (zumindest 12 Monate) kann die ursprüngliche Therapie wiederum zur Anwendung gelangen. Dies betrifft sowohl die konventionelle Therapie als auch die Hochdosistherapie (vorausgesetzt, dass noch genügend Stammzellen vorhanden sind).
  • Bei kurzer Remissionsdauer bzw. Nicht-Ansprechen auf eine Therapielinie ist die Umstellung auf ein neues Behandlungsschema erforderlich. Dabei kann bei ursprünglicher Chemotherapie auf ein Zweitlinienprotokoll umgestellt werden (z. B. nach Melphalan/Prednisolon auf VAD bzw. ein VAD-ähnliches Schema), häufig kommen in dieser Situation aber die „neuen“ Substanzen zur Anwendung.
  • Thalidomid kann beim vorbehandelten Myelompatienten in etwa einem Drittel der Fälle eine Remission bewirken. Durch die Kombination mit Dexamethason bzw. Chemotherapie kann die Effektivität noch gesteigert werden. In diesem Zusammenhang ist vor allem auf Thrombosen (Blutgerinnsel) zu achten, wobei durch Heparingabe eine Prophylaxe erreicht werden kann. Weitere Nebenwirkungen sind vor allem Müdigkeit und die sog. Polyneuropathie (Gefühlsstörung, fallweise Schmerzen an Fingern und Zehen). Abkömmlinge von Thalidomid, die sog. Immunmodulatorischen Substanzen (= ImiD’s) sind derzeit in klinischer Prüfung. Lenalidomid (Revlimid®) ist dabei in Kombination mit Dexamethason für die Zweitlinientherapie zugelassen. Unter Lenalidomid ist besonders auf die Neutropenie (Reduktion der weissen Blutkörperchen) zu achten.
  • Bortezomib (Velcade®): Dieses Medikament ist bereits für die Behandlung im ersten Rezidiv zugelassen und hat Einzelaktivität ähnlich dem Thalidomid. Auch Bortezomib kann mit Dexamethason und Chemotherapie kombiniert werden, wodurch sich eine Addition der Wirksamkeit ergibt. Müdigkeit, Neuropathie und eine vorübergehende Erniedrigung der Blutplättchen zählen zu den wesentlichen Nebenwirkungen. Viele Therapiestudien untersuchen derzeit die optimale Kombination von Bortezomib mit den herkömmlichen Therapiestrategien sowie die Rolle in der Erstlinientherapie.

4. Begleitende Therapiemassnahmen:
Diese Massnahmen dienen der Symptomkontrolle und der Behandlung bzw. Vorbeugung von Komplikationen.

  • Die Blutarmut (Anämie) mit den typischen Beschwerden (Müdigkeit, allgemeine Schwäche, herabgesetzte Leistungsfähikeit und rasche Erschöpfbarkeit) ist ein sehr häufiges Symptom beim multiplen Myelom. Neben der Behandlung des Myeloms hat sich der Einsatz von Erythropoetin bewährt. Dabei handelt es sich um einen Wachstumsfaktor für die roten Blutkörperchen, der als Injektion unter die Haut (subkutan) verabreicht wird.
  • Knochenveränderungen, sog. Osteolysen, machen häufig Schmerzen oder andere Komplikationen. Die begleitende Therapie mit Bisphosphonaten kann beim Myelom das Fortschreiten der Osteolysen und dadurch bedingte Komplikationen verhindern. Typischerweise werden Bisphosphonate einmal monatlich als Infusion verabreicht. Prinzipiell ist diese Therapie gut verträglich, in jüngster Zeit sind allerdings Nebenwirkungen mit Knochenschwund vor allem am Kiefer beobachtet worden, weshalb Schmerzen in diesem Bereich sorgfältig abgeklärt werden müssen. Auch der Zahnhygiene kommt dabei grosse Bedeutung zu.
  • Ausreichende Flüssigkeitszufuhr, konsequente Infektbehandlung und Schmerzbehandlung sind weitere, wesentliche Begleittherapien.
  • Bei weiteren Medikamenten oder auch sog. komplementären Therapieformen empfiehlt sich die Rücksprache mit dem behandelnden Arzt, da nicht alle Massnahmen bei der Behandlung des Myeloms als vorteilhaft einzustufen sind.

5. Neue Therapieansätze:
Eine Vielzahl von neuen Medikamenten wird in der Behandlung des multiplen Myeloms in klinischen Studien geprüft. Das heisst, es handelt sich nicht um etablierte Behandlungen, es kann sich aber dennoch für die Studienteilnehmer ein Nutzen ergeben. Viele neue Substanzen wirken durch die Beeinflussung der Wechselwirkungen von Myelomzellen mit dem Knochenmarksstroma (siehe oben unter Thalidomid). Aus diesem Therapieansatz wird die berechtigte Hoffnung abgeleitet, die Behandlung des Myeloms in naher Zukunft weiter zu verbessern.

 

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