Signaling Networks

Programmdirektor
Univ.-Prof. Mag. Dr. Thomas W. Grunt
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Allgemeine Information
Das Forschungsprogramm ‚Signaling Networks’ konzentriert sich auf zwei zelluläre Signalverarbeitungs-Systeme, die grundlegende zelluläre Prozesse wie Zelldifferenzierung, Zellwachstum und programmierten Zelltod (Apoptose) steuern. Da in malignen Geweben das dynamische Gleichgewicht dieser Prozesse zugunsten eines gesteigerten Zellwachstums verschoben ist, haben diese Signalverarbeitungs-Systeme entscheidende Bedeutung bei der malignen Transformation, beim Tumorwachstum und bei der Tumorprogression. Dementsprechend besteht großes klinisches Interesse, einzelne molekulare Bestandteile dieser Systeme als Zielstrukturen für tumor-präventive und tumor-therapeutische Maßnahmen zu nützen.

An den Modellen des Mamma- und Ovarialkarzinoms wird im Rahmen des Forschungsprogramms die Signalverarbeitung über Zellmembran-Rezeptoren aus der Gruppe der ErbB Rezeptor-Tyrosinkinasen und über nukleäre Rezeptoren aus der Superfamilie der Steroid/Retinoid-Rezeptoren untersucht. Obwohl beide Rezeptor-Systeme grundlegend unterschiedliche molekulare Mechanismen aktivieren, kontrollieren sie dennoch dieselben zellbiologischen Prozesse und sind für die klinische Diagnose, Prognose und Therapie von Bedeutung (1-3). Entgegen der ursprünglichen Annahme, daß die molekularen Abläufe in diesen Signalwegen voneinander unabhängig stattfinden, haben sich in letzter Zeit die Hinweise verdichtet, daß es zu multiplen Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Kaskaden kommt. Das primäre Ziel des Forschungsprogramms ‘Signaling Networks’ ist deshalb die Identifizierung und Charakterisierung von möglichen Interaktionen zwischen diesen Signalwegen und die gewonnenen Ergebnisse in klinische Anwendungen überzuleiten. Als neuer Schwerpunkt ist nun die Untersuchung der Fettsäure-Synthase (FASN) und deren Wechselwirkung mit dem ErbB Membranrezeptor-System dazugekommen. Eine überwiedgende Zahl von Karzinomen exprimieren hohe Mengen an FASN. Gezielte Hemmung dieses Enzyms führt zum Wachstums-Stopp und zur Apoptose (programmierter Zelltod) der Krebszellen. In unseren Untersuchungen sollen die molekularen Mechanismen der Wechselwirkung zwischen den beiden biochemischen Systemen und der potenzielle Nutzen einer kombinierten Anti-ErbB und Anti-FASN gezielten Krebstherapie aufgeklärt werden.

Folgende Fragen werden bearbeitet:

  1. Finden Interaktionen (‘Cross-Talk’) zwischen ErbB- und Steroid/Retinoid-Signaltransduktion und FASN systemen in malignen Zellen statt?
  2. Wenn ja, nach welchen molekularen und zellulären Gesetzmäßigkeiten laufen diese Wechselwirkungen ab?
  3. Wie können dieser ‘Signaling Cross-Talks’ klinisch-onkologisch genützt werden?

Frage 1 können wir eindeutig mit ja beantworten. Es konnte gezeigt werden, daß Stimulation des Steroid/Retinoid-Systems zu einer Hemmung des ErbB-Systems führt (4-10) und daß vice versa Aktivierung von ErbB-Rezeptoren die Funktion der Steroid- und Retinoid-Systeme beeinflusst (4-6, 11, 16). Außerdem unterliegen sowohl ErbB- wie auch Steroid/Retinoid-Rezeptoren komplexen Autoregulationsmechanismen (9, 12). Weiters konnten wir erstmals zeigen, daß einer der ErbB Rezeptoren (ErbB-3) auch im Zellkern exprimiert werden kann (13). Ebenso konnte ein Cross-Talk zwischen ErbB und FASN nachgewiesen werden.

Zu Frage 2 kann derzeit festgehalten werden, daß die identifizierten mutuellen Interaktionen zwischen den einzelnen Signalwegen auf der Ebene der spezifischen Gentranskription stattfinden (4-6, 8, 10). Außerdem treten mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit auch direkte Protein-Wechselwirkungen zwischen ErbB-mediierter Signalverarbeitung und Steroid/Retinoid-Signalwegen in dem von uns untersuchten Zellmaterial auf (4-6). Wir konnten bis jetzt vier Ebenen der Interaktion identifizieren: Erstens an der Expression und Funktion des jeweiligen Rezeptormoleküls, zweitens an den nachgeschalteten Signal-weiterleitenden Proteinen der jeweiligen Systeme, drittens auf der Ebene der Gentranskription und viertens auf epigenetischer Ebene (16). Ebenso wurden für die Interaktion zwischen ErbB und FASN einige spezifische Signaling Moleküle und Transkriptionsfaktoren identifiziert.

Arbeiten zu Frage 3 ergaben, daß Vorbehandlung von Mammakarzinomzellen mit Retinoiden in vitro zu einer Steigerung der Chemosensitivität gegenüber antitumoralen Substanzen führt, sodass zum Beispiel ein deutlicher Synergismus zwischen all-trans Retinsäure und Cisplatin festgestellt werden konnte. Dieser Effekt lässt sich zumindest teilweise auf die durch Retinoid reduzierte Expression von ErbB-Rezeptoren zurückführen (7). Weiters konnten wir zeigen, daß die Kombination eines ErbB Inhibitors mit einem Retinoid das in vitro Wachstum von Karzinomzellen stärker hemmt als die jeweiligen Einzelsubstanzen (14) und daß ein ErbB Ligand (Heregulin/Neu Differentiation Factor) in Kombination mit Retinoiden die in vitro Differenzierung von Mammakarzinomzellen fördern kann (15). Weiters können ErbB targeting drugs synergistisch mit FASN-targeting drugs wirken.

Das Team:

Research group signaling networks

Hintere Reihe von links nach rechts: Renate Wagner, Thomas Grunt, Manuel Brantner. Vordere Reihe von links nach rechts: Victoria Saferding, Caroline Brünner-Kubath, Katharina Tomek

Literaturhinweise
1. Slamon DJ, Godolphin W, Jones LA, Holt JA, Wong SG, Keith DE, Levin WJ, Stuart SG, Udove J, Ullrich A, Press MF: Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer. Science 244: 707-712, 1989.

2. Vollenweider-Zerargui L, Barrelet L, Wong Y, Lemarchand-Beraud T, Gomez F: The predictive value of estrogen and progesterone receptors’ concentrations on the clinical behavior of breast cancer in women. Clinical correlation on 547 patients. Cancer 57: 1171-1180, 1986.

3. Baj G, Arnulfo A, Deaglio S, Mallone R, Vigone A, Rosa M, Giana M, Villa L, Malavasi F, Surico N: Retinoids in breast cancer prevention and treatment. A review of the literature. Eur. J. Gynaecol. Oncol. 21: 411-415, 2000.

4. Grunt TW, Saceda M, Martin M.-B, Lupu R, Dittrich E, Krupitza G, Harant H, Huber H, Dittrich C: Bidirectional interactions between the estrogen receptor and the c-erbB-2 signaling pathways: heregulin inhibits estrogenic effects in breast cancer cells. Int. J. Cancer 63: 560-567, 1995.

5. Tang CK, Perez C, Grunt T, Waibel C, Cho C, Lupu R: Involvement of Heregulin-b2 in the acquisition of the hormone-independent phenotype of breast cancer cells. Cancer Res. 56: 3350-3358, 1996.

6. Saceda M, Grunt TW, Colomer R, Lippman ME, Lupu R, Martin MB: Regulation of estrogen receptor concentration and activity by an erbB/HER ligand in breast carcinoma cell lines. Endocrinology 137: 4322-4330, 1996.

7. Grunt TW, Dittrich E, Offterdinger M, Schneider SM, Dittrich C, Huber H: Effects of retinoic acid and fenretinide on the c-erbB-2 expression, growth and cisplatin sensitivity of breast cancer cells. Brit. J. Cancer 78: 79-87, 1998.

8. Offterdinger M, Schneider SM, Huber H, Grunt TW: Retinoids control the expression of c-erbB receptors in breast cancer cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 251: 907-913, 1998.

9. Schneider SM, Offterdinger M, Huber H, Grunt TW: Involvement of nuclear steroid/retinoid/thyroid receptors and of protein kinases in the regulation of growth and of c-erbB and retinoic acid receptor expression in MCF-7 breast cancer cells. Breast Cancer Res. Treatm. 58: 171-181, 1998.

10. Offterdinger M, Schneider SM, Huber H, Grunt TW: Expression of c-erbB-4/HER4 is regulated in T47D breast carcinoma cells by retinoids and vitamin D3. Biochem. Biophys. Res. Commun. 258: 559-564, 1999.

11. Flicker SH, Schneider S, Offterdinger M, Dittrich E, Fazeny B, Valenta R, Huber H, Dittrich C, Grunt TW: Tyrosine kinase signaling pathways control the expression of retinoic acid receptor-? in SK-BR-3 breast cancer cells. Cancer Lett. 115: 63-72, 1997.

12. Schneider SM, Offterdinger M, Huber H, Grunt TW: Activation of retinoic acid receptor a is sufficient for full induction of retinoid responses in SK-BR-3 and T47D human breast cancer cells. Cancer Res. 60: 5479-5487, 2000.

13. Offterdinger M, Schöfer C, Weipoltshammer K, Grunt TW: C-erbB-3: A nuclear protein in mammary epithelial cells. J. Cell Biol., 157, 929-939, 2002.

14. Grunt TW: Tyrphostins and Retinoids Cooperate During Inhibition of in vitro Growth of Ovarian Cancer Cells. Cancer Lett., 189, 147-156, 2003.

15. Offterdinger M, Schneider SM, Grunt TW: Heregulin and retinoids synergistically induce branching morphogenesis of breast cancer cells cultivated in 3D collagen gels. J. Cell. Physiol., 195, 260–275, 2003.

16. GRUNT,T.W., PUCKMAIR,K., TOMEK,K., KAINZ,B., GAIGER,A.: An EGF receptor inhibitor induces RAR-beta expression in breast and ovarian cancer cells. Biochem. Biophys. Res. Commun., 329, 1253-1259, 2005.

17. GRUNT,T.W., TOMEK,K., WAGNER,R., PUCKMAIR,K., KAINZ,B., RÜNZLER,D., GAIGER,A., KÖHLER,G., ZIELINSKI,C.C.: Upregulation of retinoic acid receptor-beta by the epidermal growth factor-receptor inhibitor PD153035 is not mediated by blockade of ErbB pathways. J. Cell. Physiol., 211, 803-815, 2007.

18. GRUNT,T.W., TOMEK,K., WAGNER,R., PUCKMAIR,K., ZIELINSKI,C.C.: The DNA binding EGFR inhibitor PD153035 and other DNA intercalating cytotoxic drugs reactivate the expression of the retinoic acid receptor-beta tumor suppressor gene in breast cancer cells. Differentiation, 75, 883-890, 2007.

19. GRUNT,T.W., WAGNER,R., GRUSCH, M., BERGER,W., SINGER,C.F., MARIAN,B., ZIELINSKI,C., LUPU,R.: Interaction between fatty acid synthase- and ErbB-systems in ovarian cancer cells. Biochem. Biophys. Res. Commun., 385, 454-459; 2009.

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