Molecular Research and Drug Resistance

Programmdirektoren
Univ.-Prof. Dr. Robert Pirker
Dr. Martin Filipits

Allgemeine Information
Die Zytostatikaresistenz stellt ein wesentliches klinisches Problem in der Chemotherapie bei Tumorpatienten dar. Die Ursachen für diese Resistenz sind multifaktoriell und derzeit nur zum Teil geklärt.
Ziel unserer Arbeitsgruppe ist, die Resistenzmechanismen in klinischenTumorproben zu ermitteln und dadurch einerseits zu einer Individualisierung der Chemotherapie beizutragen und andererseits neue Therapien zu entwickeln. Anfang der 80-iger Jahre wurde angenommen, daß ein bestimmtes Transportprotein (P-Glykoprotein) für die Zytostatikaresistenz bei bestimmten malignen Erkrankungen verantwortlich ist. Nachfolgende Arbeiten zeigten jedoch, daß das P-Glykoprotein nicht die alleinige Ursache sein kann und zusätzlich auch andere Faktoren an der Tumorzellresistenz beteiligt sind. Insbesondere konnten zwei neue Proteine, das “Multidrug Resistance Protein” (MRP1) und das “Lung Resistance Protein” (LRP) charakterisiert werden, welche in vitro die Wirksamkeit von bestimmten Zytostatika beeinträchtigen. Unsere Arbeitgruppe konnte zeigen, daß das Vorhandensein von LRP in den malignen Zellen bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie, multiplen Myelom oder B-Zell-Lymphom sowohl das Ansprechen auf die Chemotherapie als auch die Überlebenszeit ungünstig beeinflußt.
Untersuchungen der MRP1-Expression bei Mammakarzinompatientinnen ergaben ebenfalls, dass MRP1 häufig, allerdings mit unterschiedlicher Intensität, in Mammakarzinomen exprimiert ist. Ein potentieller Zusammenhang zwischen der MRP1-Expression und dem Überleben wird derzeit an einem größeren und einheitlich behandelten Patientenkollektiv weiter evaluiert. Zusätzlich wird untersucht, ob die MRP1-Expression das Ansprechen der Patientinnen auf die Chemotherapie beeinflussen kann.Derzeit untersuchen wir den Einfluß von Regulatoren des Zellzyklus in Tumorzellen auf das Therapieansprechen bösartiger Erkrankungen.

Forschungsschwerpunkt: Bronchialkarzinom 
Das Bronchialkarzinom ist die häufigste Krebstodesursache in den westlichen Industrienationen. Etwa 80% aller Bronchialkarzinome sind nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome (NSCLC). NSCLC der Stadien I-IIIA werden mit kurativer Intention reseziert, doch kommt es trotz kompletter Tumorresektion in der Mehrzahl der Patienten zu einem Rezidiv. Die postoperative adjuvante Chemotherapie ergab in randomisierten klinischen Studien keine einheitlichen Ergebnisse, doch eine Meta-Analyse all dieser Studien zeigte einen statistisch nicht signifikanten absoluten Überlebensvorteil von 5% nach 5 Jahren. Aufgrund besserer Antiemetika, aktiverer Chemotherapieprotokolle und der Resultate der Meta-Analyse wird die adjuvante Chemotherapie derzeit in großen randomisierten Studien re-evaluiert, wobei IALT (“International Adjuvant Lung Cancer Trial”) die größte dieser Studien ist. In dieser weltweiten Studie wird der Einfluß der adjuvanten, cisplatinhältigen Chemotherapie auf das Überleben der Patienten mit komplett resezierten Tumoren im Stadium I-IIIA untersucht.
Unsere Arbeitsgruppe bearbeitet den “Translational Research”-Teil von IALT. Das Ziel dieses Forschungsprojektes ist die Charakterisierung von molekularen Markern mit prognostischer und/oder prädiktiver Bedeutung bei IALT-Patienten. Es soll der Zusammenhang zwischen der Expression und/oder Mutationvon molekularen Markern im Tumor und dem Überleben (Gesamtüberleben, krankheitsfreies Überleben) von IALT-Patienten untersucht werden. Diese Untersuchungen werden für das gesamte Patientenkollektiv, für Patienten im adjuvanten Chemotherapiearm und für Patienten im Kontrollarm (keine adjuvante Chemotherapie) durchgeführt. Die Expression dieser Faktorenwird mit geeigneten Untersuchungsmethoden in Tumorproben nachgewiesen.
Die Ergebnisse unseres Forschungsprojektes sollten zu einem besseren Verständnis der Zytostatikaresistenz dieser Tumore beitragen. Weiters könnten unsere Ergebnisse in Zukunft für die Therapieentscheidung wichtig sein. Insbesondere könnten molekulare Marker eine Selektion von jenen Patienten ermöglichen, die von einer adjuvanten Chemotherapie profitieren. Dies könnte dazu beitragen, daß die adjuvante Chemotherapie des Bronchialkarzinoms sich in den nächsten Jahren etabliert.

Literaturhinweise 
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Pub-Med Publikationsverzeichnis (Pirker R)

Pub-Med Publikationsverzeichnis (Filipits M)

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