Molecular Genetics

Programmdirektor
Univ.-Prof. Dr. Michael Krainer

Allgemeine Information
Der angeborene oder erworbene (spontane) Ausfall der Funktion sogenannter Tumorsuppressorgene (TSG) durch inaktivierende Mutationen, Promotermethylierung oder andere, bis dato unbekannte Störungen der Transkription ist eine der treibenden Kräfte in der Entstehung maligner Tumore. Der erste Schritt, um Regionen im menschlichen Genom zu finden, die mögliche Tumorsuppressorgene beinhalten, ist die Untersuchung des Verlusts von genetischem Material durch den Vergleich von Tumor- und Keimbahn-Erbmaterial desselben Patienten. Im Rahmen eines vom Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung großzügig geförderten Projekts (P14138-GEN) haben wir mittels Mikrosatelliten- analyse am kurzen Arm des Chromosom 8 drei Regionen identifiziert, bei denen es bei Ovarialkarzinomen (Eierstockkrebs) häufig zu einem Verlust der Heterozygosität kommt. Eine dieser Regionen (D8S1992-D8S261) ist von besonderem Interesse, da sie vorwiegend bei Tumoren im Frühstadium gefunden wurde. Darüber hinaus scheint dieser Genabschnitt in der Entstehung einer Reihe verschiedener anderer Karzinome involviert zu sein, insbesondere bei Prostatakarzinom, wo eine Region homozygoten Verlusts in diesem Bereich bekannt ist. Im Rahmen des Human Genome Project gewonnene Daten wurden von uns verwendet, um diese Region weiter einzugrenzen, die nun klein genug ist, um sie physisch zu klonieren (positional cloning): Mit den bereits identifizierten Markern wird von uns genetisches Material aus der Region in der Form bakterieller künstlicher Chromosomen (BACs) aus DNS-Bibliotheken isoliert, und die gesamte Deletion mit geklonter DNS abgedeckt. Diese Klone helfen uns, mittels in situ Hybridisierungsexperimenten die Region genauer zu kartieren. Mögliche kodierende Sequenzen (Genbestandteile) werden aus diesen BACs mittels Exon Amplifikation isoliert. Diese physisch isolierten Transkripte werden gemeinsam mit den in den Datenbasen vorhandenen Sequenzen durch Mutationsanalysen in Zelllinien, Tumoren und in der Keimbahn-DNA von Ovarialkarzinompatientinnen als Kandidatengene evaluiert. Am Ende dieses langwierigen Prozesses steht ein neues TSG, dessen Kenntnis völlig neue Erkenntnisse in der Entstehung des Ovarialkarzinoms und hoffentlich auch vielversprechende neue Therapieansätze ermöglicht.

Literaturhinweise
Pub-Med Publikationsverzeichnis

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